INSUFICIENCIA OVÁRICA PRIMARIA

INSUFICIENCIA OVÁRICA PRIMARIA

INTRODUCCIÓN

La menstruación después de la ovulación es esencial para la salud de la mujer y la reproducción. La función ovárica sana es vital para la producción de esteroides sexuales, necesarios para el desarrollo del tracto genital y la densidad ósea adecuada, como así para la salud general. La buena salud y función reproductiva pueden verse afectadas en las mujeres que no tienen menstruaciones regulares. Se han sugerido varios términos para definir la desviación de la función ovárica saludable, incluida la menopausia prematura, la insuficiencia ovárica prematura y la insuficiencia ovárica primaria. Tanto los autores como otros prefieren el término falla ovárica al de insuficiencia ovárica por ser más preciso, porque el término insuficiencia de ovario se puede utilizar para describir una amplia gama de disminución de la función ovárica. El término también sugiere que la actividad folicular ovárica se podría recuperar de forma intermitente, incluso años después del diagnóstico, y permitir el embarazo en algunas mujeres. Albright acuñó el término en 1.942 para subrayar que el principal defecto en la disfunción ovárica se encuentra dentro del ovario. Muchos otros trastornos endocrinos fuera del ovario podrían provocar el funcionamiento anormal de los ovarios, como los trastornos hipotálamo-hipofisarios, la disfunción suprarrenal  o el síndrome del ovario poliquístico.

La insuficiencia ovárica primaria se caracteriza por la siguiente tríada: amenorrea de al menos 4 meses, deficiencia de esteroides sexuales y 2 determinaciones de la concentración sérica de hormona estimulante del folículo (FSH) >40 UI/L, por lo menos con 1 mes de separación, en una mujer <40 años. La edad en la menopausia tiene una distribución normal, con una media a los 51 años y un rango entre 40 y 60 años. La menopausia que ocurre muchos años antes de los 40 años es un trastorno no fisiológico y constituye la fase final de la insuficiencia ovárica primaria.

El término prematuro se debe evitar, ya que arbitrariamente se ha dejado confinado a los trastornos de la menstruación en el que la misma se detiene antes de los 40 años. Aunque este corte está estadísticamente justificado, no hay ninguna razón biológica para este enfoque relacionado con la edad. La medida de la disminución de la fertilidad varía sustancialmente entre las mujeres de la misma edad, al igual que la variabilidad individual de la edad de la menopausia.

FISIOPATOLOGÍA

Los primeros estudios de las características de la disminución de la reproducción mostraron una pérdida continua de los folículos ováricos a partir de aproximadamente las 20 semanas de edad gestacional. Sin embargo, los estudios en ratones han mostrado que puede haber una foliculogénesis postnatal. La senescencia de la función ovárica y su efecto sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal ha sido ampliamente estudiada en pacientes con fertilización in vitro. Se han desarrollado muchas pruebas para estudiar la reserva de los ovarios, como la medición de la FSH folicular temprana y las concentraciones de la inhibina B y el número de folículos ováricos, evaluados mediante la ecografía transvaginal (recuento de folículos antrales).

A diferencia de la FSH, las concentraciones de la hormona anti-Müllereriana no son afectadas por la variación cíclica, por lo que el análisis de esta hormona parece ser la prueba más directa y precisa de la insuficiencia ovárica. No hay ninguna prueba de cribado que se pueda utilizar sola para medir con precisión el pool residual de los folículos primordiales y predecir la vida reproductiva de una mujer. 

Aunque en la mayoría los casos la causa primaria de la deficiencia del ovario no está bien definida, por lo general, el trastorno se plantea como una disfunción ovárica o el agotamiento folicular. La evidencia directa del agotamiento del pool de folículos restantes puede estimarse en forma confiable mediante la evaluación del número total de folículos en los ovarios después de la ooforectomía. Como método diagnóstico, las pruebas morfométricas de las muestras de biopsia de ovario han sugerido medir la reserva folicular ovárica en pacientes con tumor primario de ovario insuficiente. Sin embargo, otros investigadores llegaron a la conclusión de, que el análisis de las muestras de biopsia laparoscópica no pueden ser utilizadas para predecir la distribución folicular en la corteza ovárica.

En ciertos casos de disfunción folicular, hay suficientes folículos ováricos pero sin función. Por ejemplo, la insuficiencia ovárica primaria puede estar causada por mutaciones en FSHR, que codifica el receptor de FSH. Por otra parte, la destrucción de folículos primordiales por agentes tóxicos, la respuesta autoinmune, la activación de las vías proapoptósicas o el reclutamiento folicular acelerado pueden provocar el agotamiento prematuro de la reserva de folículos primordiales.

CAUSAS

El agotamiento de la reserva de folículos primordiales dentro de la corteza del ovario es la causa primaria de la insuficiencia del ovario en la mayoría de las mujeres. El conjunto de folículos primordiales durante el desarrollo temprano del feto y la transición de los folículos primordiales en reposo a folículos primordiales en crecimiento, es crucial para la función ovárica durante toda la vida reproductiva. Los factores paracrinos y autocrinos que controlan el reclutamiento inicial de los folículos primordiales en la fase de crecimiento son complejos y poco conocidos. Cada vez hay más evidencia de que los factores sintetizados por el ovocito o las células de la granulosa (por ej., la hormona anti-Müllereriana, miembros de la superfamilia β del factor de crecimiento transformador como el factor 9 de crecimiento y diferenciación, y la proteína 15 morfogenética ósea) son las principales al comienzo del desarrollo folicular.

Son varios los factores derivados de los ovocitos y las células de la granulosa que mantienen a los folículos primordiales activos en estado de reposo (ya sea directa o indirectamente), lo que apoyó la idea de que el crecimiento de los folículos primordiales está suprimido por los factores secretados por las células. Por ejemplo, el factor de crecimiento diferenciación 9 estimula el crecimiento del folículo in-vivo en las ratas y el crecimiento y desarrollo de los folículos en los cultivos de corteza de tejido ovárico humano.

CUADRO CLÍNICO

La ausencia de menstruación en una niña de 15 años, (amenorrea primaria) o el cese de la menstruación durante 4 meses o más (amenorrea secundaria) hacen inclinar al diagnóstico. Sin embargo, se debe hacer un estudio diagnóstico a cada niña o mujer joven con un intervalo menstrual de más de 90 días o con oligomenorrea inferior a 9 ciclos/año. Este examen debe incluir el cariotipo, la prueba de premutación FMR1 y el análisis hormonal. La amenorrea primaria se asocia con un cariotipo de premutación en aproximadamente la mitad de los casos, mientras que la mayoría de las mujeres con amenorrea secundaria tiene un cariotipo normal. Después de haber excluido el embarazo, se debe interrogar a las pacientes sobre los antecedentes de infecciones tales como la ooforitis urliana, la tuberculosis, la malaria, la varicela y la infección por shigella. Por otra parte, otros trastornos graves como la diabetes mellitus mal controlada o la malnutrición podrían ser causantes de amenorrea secundaria. La cesación de la menstruación podría estar ocasionada por la disfunción de la tiroides, el exceso de andrógenos (por ej., síndrome del ovario poliquístico), la disfunción hipotalámica o la hiperprolactinemia. La amenorrea secundaria con concentraciones elevadas de FSH a menudo sugiere la insuficiencia ovárica. Sin embargo, no hay un límite establecido de concentración de  gonadotropina para indicar el inicio de la insuficiencia ovárica, probablemente debido a que a veces, la disminución de la función ovárica es intermitente y errática. En algunas mujeres podría haber una mejoría temporaria,  como lo indica la presencia de algunos períodos con concentraciones de FSH bajas y sangrado vaginal. La insuficiencia ovárica podría tardar varios años en desarrollarse. A menos que la insuficiencia sea producto de la extirpación de los ovarios, la quimioterapia o la radioterapia, se cree que es un espectro continuo.

El trastorno se inicia con subfertilidad (insuficiencia ovárica oculta o incipiente), la que progresa a una insuficiencia bioquímica (aumento de las concentraciones de FSH, también conocido como falla ovárica de transición) y finalmente lleva a las manifestaciones clínicas, con menstruaciones irregulares o ausentes y síntomas vasomotores.

Incluso después del diagnóstico puede producirse embarazos hasta en el 10% de las mujeres, como resultado de la función ovárica intermitente en las primeras etapas del trastorno, y en el 2% de las pacientes con síndrome de Turner. A menudo, el final del ciclo menstrual en un individuo con insuficiencia ovárica primaria se asemeja mucho a la senescencia ovárica antes de la menopausia natural, y está precedido por períodos irregulares. Sin embargo, después de una amenorrea, muchas mujeres desarrollan rápidamente amenorrea, se embarazan o interrumpen los anticonceptivos hormonales.

MANEJO DE LA SALUD REPRODUCTIVA

Las perspectivas para las mujeres con insuficiencia ovárica primaria que quieren embarazarse con sus propios ovocitos son en gran parte desconocidas. La evidencia sugiere que puede haber embarazos en mujeres con insuficiencia ovárica, cuando se suprimen las elevadas concentraciones de FSH meditante el etinilestradiol o los análogos de la hormona liberadora de de gonadotropina, seguida de la ovulación por medio de la inducción con dosis bajas de gonadotropina. Sin embargo, no se han publicado ensayos prospectivos suficientemente válidos para apoyar la hipótesis de que la reducción de las concentraciones de FSH podría permitir el desarrollo de los folículos más que la oportunidad que brindan los cambios intermitentes en la función ovárica. Este cambio inesperado de la función ovárica puede estar vinculado a cambios impredecibles en el suministro de sangre a los restantes grupos de folículos primordiales.

En los casos de insuficiencia ovárica primaria, las parejas suelen tener las opciones de adopción o donación de óvulos. Es posible que los pacientes no opten por la adopción por diversas razones. Las técnicas de reproducción y la donación de ovocitos se ofrecen como una alternativa, aunque en muchos países existen restricciones religiosas y legales que pueden impedir el uso de gametos genéticamente extraños. Por otra parte, algunos investigadores sugieren que las mujeres que quedan embarazadas después de la donación de ovocitos tienen un riesgo considerablemente mayor de padecer trastornos hipertensivos durante el embarazo, y un aumento de la frecuencia de sangrado en el primer trimestre.

Los avances en las técnicas de criopreservación de tejido ovárico y de ovocitos han aumentado las esperanzas de conservar la fertilidad en mujeres con insuficiencia ovárica primaria como consecuencia del tratamiento del cáncer. Aunque el interés en la conservación del tejido ovárico antes de la terapia está creciendo rápidamente, el autotransplante de tejido ovárico ha dado lugar a nacimientos de 6 niños sanos en todo el mundo.

Una serie de estudios demostró que el tejido ovárico congelado-descongelado se somete a una pérdida sustancial de folículos primordiales después del trasplante, debido a la hipoxia y la hiperactivación del crecimiento folicular. Por otra parte, la recuperación de ovocitos después del implante de las series de fertilización in vitro tiene un alto número de folículos vacíos y de ovocitos anormales y, por lo tanto, las tasas de transferencia de  embriones en pacientes con tejido ovárico autotrasplantado son bajas. Otra desventaja de los autotrasplantes podría ser que varios tipos de cáncer, como la leucemia, tienen mayor riesgo de enfermedad metastásica con invasión del ovario, que podría conducir a la reintroducción de células de cáncer junto con el tejido criopreservado.

Para las niñas pospúberes con alto riesgo de insuficiencia ovárica primaria, en las que no hay necesidad urgente de comenzar el tratamiento del cáncer, una alternativa para la criopreservación de tejido ovárico es la estimulación ovárica. Tras la estimulación, pueden criopreservarse los ovocitos o los embriones. A pesar de que la congelación de los ovocitos parece especialmente valiosa para las mujeres que no tienen pareja, los protocolos de congelación se encuentran todavía en la fase de investigación. La congelación programada lenta será sustituida progresivamente por la vitrificación, no solo de los ovocitos y embriones sino también del tejido ovárico.

La vitrificación de los ovocitos con dispositivos abiertos puede dar lugar con una tasa de supervivencia >90%, pero debido a que estos sistemas permiten el contacto directo del ovocito con el nitrógeno líquido, existe preocupación por la contaminación con bacterias, virus y hongos, aunque no hay datos de que durante la criopreservación haya contaminación. Por lo tanto, se encuentran en desarrollo dispositivos de sellado para lograr efectividad en el sellado de los embriones vitrificados. Se ha progresado poco en el crecimiento de los folículos in vitro y la maduración de los ovocitos. Esta técnica podría obviar la necesidad de la estimulación ovárica y se podría hacer a corto plazo, ya que los huevos se pueden recoger en la fase lútea, y sería muy conveniente para los pacientes que no tienen tiempo para hacer la estimulación ovárica antes de iniciar la quimioterapia. Aunque existe preocupación acerca de la correcta reposición de las huellas de metilación en los ovocitos durante el cultivo in vitro extendido, los resultados preliminares de la seguridad epigenética de la maduración in vitro son prometedores.

Otra estrategia para preservar la fertilidad de las mujeres con insuficiencia ovárica primaria es el trasplante de tejido ovárico heterólogo, aunque esta técnica requiere un tratamiento inmunosupresor permanente, a menos que el injerto provenga de un gemelo idéntico.

CONSECUENCIAS PARA LA SALUD

La insuficiencia ovárica da como resultado la falta de producción ovárica de estrógenos y progesterona. Sin embargo, el ovario posmenopáusico continúa produciendo andrógenos. Los esteroides gonadales no solo son importantes para el buen funcionamiento del aparato reproductor, sino también para los problemas de salud en general de las mujeres, tales como el mantenimiento de la masa ósea, el sistema cardiovascular, la cognición, el bienestar, y la sexualidad. Por otra parte, a muchas las mujeres con este trastorno se les aconseja tratamiento con estrógenos de reemplazo durante muchos años, basado en una gran cantidad de estudios realizados en mujeres posmenopáusicas. Durante los años reproductivos se debe considerar seriamente el efecto de un estado grave y persistente de agotamiento de los esteroides. Sin embargo, solo hay información indirecta  sobre los trastornos específicos, como la insuficiencia gonadal después del tratamiento del cáncer o de mujeres sometidas a la ooforectomía. La calidad de vida y la salud general en sobrevivientes de cáncer no se traduce necesariamente en insuficiencia ovárica. Por otra parte, las implicancias potenciales de la quimioterapia, la radioterapia, la cirugía o las diferencias en los niveles de andrógenos (extirpación del ovario vs. insuficiencia  ovárica) no deben ser ignorados. Cada vez hay más evidencia proveniente de la evaluación de las mujeres con menopausia precoz o tardía en relación con la salud general. Las conclusiones reprodujeron distintos enfoques y al decidir el tratamiento y las opciones de manejo todos esos enfoques deben ser considerados.

Los estrógenos son importantes en el proceso de remodelación ósea. En consecuencia, el resultado de la deficiencia de estrógenos es un desequilibrio entre la actividad de los osteoclastos y los olosteoblastos y, una pérdida progresiva del hueso trabecular. La osteoporosis puede ser diagnosticada mediante la evaluación de la densidad ósea, la cual posee una capacidad razonable para predecir el riesgo de fracturas. La disminución de la densidad ósea puede observarse ya a los 6 meses del inicio de la supresión ovárica severa por los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, administrada para la enfermedad esteroide dependiente. La actividad ósea incrementada conduce a un riesgo de por vida del 50% de fractura y un 15% de riesgo de fractura de cadera (una de las principales causas de discapacidad y muerte en las mujeres de raza blanca con una edad de menopausia normal). Hay reportes que sugieren que la posibilidad de fractura aumenta en la insuficiencia ovárica primaria.

La menopausia produce efectos negativos en la función cognitiva; la menopausia quirúrgica se ha asociado con diferente deterioro en la función cognitiva y la memoria. En 100 mujeres con diagnóstico de insuficiencia ovárica se han descrito cambios sustanciales en la ansiedad social, depresión y autoestima. En una cohorte de más de 2.000 mujeres que habían sido sometidas a ooforectomía unilateral o bilateral se comprobó mayor riesgo de un ligero deterioro cognitivo o de demencia depresiva, como así síntomas de ansiedad, parkinsonismo y aumento de la mortalidad por enfermedades neurológicas y mentales. Sin embargo, muchos informes asocian la enfermedad cardiovascular y la mortalidad con la edad de la menopausia (dentro de un rango de edad normal, prematura, o después de la ooforectomía). La edad de la menopausia está asociada con la aterosclerosis carotídea, evaluada por ecografía. El uso de estradiol en la posmenopusia parece reducir la progresión de este trastorno. En una cohorte de 12.000 mujeres posmenopáusicas, el riesgo de mortalidad cardiovascular fue significativamente mayor en las mujeres con menopausia natural precoz o tardía. Un metaanálisis mostró que la asociación entre el estado hormonal posmenopáusico y la enfermedad cardiovascular fue  pronunciada en las mujeres con menopausia artificial después de una ooforectomía bilateral. Los investigadores de la misma cohorte comprobaron una supervivencia general prolongada en las mujeres con menopausia tardía. Tanto en un estudio noruego con 37 años de seguimiento de casi 20.000 mujeres como en otro de 20 años de seguimiento realizado en 68.000 mujeres en Estados Unidos, se halló una pequeña pero significativa correlación inversa entre la edad de la menopausia natural y la mortalidad por cualquier causa.

Se ha observado un aumento de la mortalidad cardiovascular después de la ooforectomía bilateral antes de los 45 años de edad, con un aumento de la mortalidad general en las mujeres que no recibieron terapia estrogénica hasta que tuvieron 45 años o más. El seguimiento durante 24 años de más de 16.000 mujeres sometidas a histerectomía con o sin ooforectomía bilateral (a partir de una cohorte de 30.000 mujeres del Nurses Health Study) se obtuvieron los siguientes resultados sobre la salud a largo plazo, después del ajuste por la utilización de los estrógenos: razón de riesgo de mortalidad total, 1,12; 1,17 para la enfermedad coronaria; 1,26 para el cáncer de pulmón y 1,4 para el accidente cerebrovascular.

Knauff y col. comprobaron pequeños cambios en el perfil lipídico (por ej., leve hipertrigliceridemia, menor concentración de colesterol HDL) en las mujeres con insuficiencia ovárica primaria.  Algunos datos muestran un efecto cardioprotector del tratamiento con estrógoenos. La administración de esteroides provoca un aumento del índice de pulsatilidad carotídea, disminución de la presión arterial, mejoramiento de la función renal y disminución de la activación del sistema renina angiotensina. Aunque hay poca evidencia de efectos beneficiosos del reemplazo estrogénico sobre la insuficiencia ovárica primaria, el reemplazo hormonal está indicado, a pesar del riesgo de este tratamiento  después de la quimioterapia en las mujeres jóvenes que han sufrido eventos tromboembólico como el embolismo pulmonar o la trombosis venosa profunda, y en las mujeres con cáncer de mama. 

CONCLUSIONES

La insuficiencia ovárica primaria tiene un efecto negativo sobre la salud general, incluyendo la afectación de la fertilidad. La disponibilidad de pruebas de la reserva ovárica permitiría a los clínicos distinguir la depleción folicular ovárica patológica de la menopausia fisiológica precoz, dos entidades potencialmente diferentes, con diferentes causas. Los estudios genéticos serán indispensables para dilucidar estas diferencias.

Desentrañar los mecanismos clave que intervienen en el agotamiento del pool folicular debe llevar a métodos que interfieran con el envejecimiento ovárico. A los fines de la preservación de la reproducción, existen varias estrategias como la adopción o la donación de óvulos. Después de la estimulación hormonal, los ovocitos humanos o los embriones de mujeres con riesgo de insuficiencia ovárica primaria pueden ser criopreservados.

La oncofertilidad ha llamado la atención sobre los efectos gonadotóxicos del tratamiento del cáncer y ha acelerado el desarrollo de tecnologías para la preservación de la fertilidad. Sin embargo, la maduración in vitro de ovocitos humanos y su posterior criopreservación no tienen un uso difundido y el cultivo in vitro de tejido ovárico está todavía en las etapas experimentales. La terapia de reemplazo hormonal es muy recomendable para las mujeres con insuficiencia ovárica primaria, dado que la pérdida precoz de la insuficiente producción de estrógeno se asocia con complicaciones esqueléticas, cardiovasculares y neuropsicológicas. Las pacientes deben ser informadas acerca de las diferentes opciones para la reproducción, y como norma práctica se recomienda un enfoque multidisciplinario con el fin de mejorar la calidad de vida después de la pérdida de la función reproductiva del ovario.